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"Perda Maior" conta a história de três personagens que são seduzidos pelo anúncio de um suposto método de treinamento, que promete o sucesso imediato, tornam-se voluntários de um estranho experimento que se revela em armadilha e que os mantém aprisionados.

Quando o renomado psiquiatra Marco Polo vai a Jerusalém participar de uma reunião na ONU, ele é desafiado a estudar a mente do homem mais famoso da história: Jesus. Marco Polo, um dos maiores ateus da atualidade, recusa-se, mas é instigado por uma plateia de intelectuais a realizar essa empreitada e aceita. É, então, montada uma mesa-redonda, composta por brilhantes profissionais para analisar a mente de Jesus sob os ângulos da ciência e, não, da religião. A partir disso, o personagem começa uma jornada épica para saber se Jesus era um mestre em ter autocontrole, gerir sua emoção, trabalhar perdas e frustrações, libertar sua criatividade e formar pensadores. Ao estudar a mente de Jesus, Marco Polo surpreende os demais participantes da pesquisa, que ficam admirados diante do inexplicável.

A história traz, de um lado, um refinado teólogo representante da tradição e dos velhos costumes da Igreja; do outro, um religioso carismático e com fama de rebelde disposto a construir pontes com as mudanças do mundo moderno. O cardeal argentino Jorge Bergoglio está decidido a pedir sua aposentadoria devido a divergências sobre a forma como o Papa Bento XVI tem conduzido a Igreja. No entanto, ele é surpreendido por um convite pessoal que mudará seu destino: um encontro com o próprio Papa.